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                    劑量靠猜、分藥靠掰,兒童藥物臨床試驗卡在哪?

                    時間:2022年12月08日    熱線:0311-85290821   來源:中國新聞周刊

                      兒童藥物臨床試驗卡在哪?

                      中國新聞周刊記者/牛荷

                      發于2022.12.5總第1071期《中國新聞周刊》雜志

                      今年6月,國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告(2021年)》顯示,去年2033項登記的新藥臨床試驗中,僅有61項在兒童中開展,占比3.0%。過去近三年,僅在兒童中開展的新藥臨床試驗,也基本維持在這一比例。

                      北京大學第三醫院藥劑科主任藥師趙立波曾任北京兒童醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任,多年專注兒童藥物研發相關研究。在他看來,受試者難招募、臨床試驗執行難、企業投入不足等都成為制約兒童臨床試驗開展的因素。這在很大程度上造成了如今兒童用藥“劑量靠猜、分藥靠掰、缺乏專用藥”的困局。不只在國內,世界范圍內兒童臨床試驗的開展都面臨著挑戰。

                      兒童臨床試驗開展難在哪?

                      趙立波記得,兩三年前,他還在北京兒童醫院工作時,曾與血液科專家聯合組織過一項針對血小板減少癥患者兒的多中心臨床試驗。據他回憶,由于試驗藥物的有效性只有60%多,加上家長更擔心孩子被分配到無活性藥物的安慰劑組,患兒及家長的入組積極性不高,只招募到11名患兒,到最后剩下2名患兒,相當于超過80%的患兒在過程中選擇了退出。

                      多名專家向《中國新聞周刊》表示,“受試者招募難”是臨床試驗普遍存在的問題,但這在兒童中尤為突出,也是最大的問題之一。

                      兒童臨床試驗開展的過程,簡單說,即藥企在完成藥物臨床前實驗階段后向國家藥監局提交申請,審批通過后聯系藥物臨床試驗基地,也就是具備臨床試驗資格的醫院,并提交臨床試驗方案。院方審核并完善臨床試驗方案后,進行受試者招募,開展臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期試驗。如果是新藥,上市后還要進行臨床Ⅳ期研究,以進一步確認該藥物的安全性和有效性。

                      劉毅是首都兒科研究所附屬兒童醫院GCP(臨床試驗質量管理規范)辦公室質控員、副主任藥師,參與該院臨床試驗項目的日常管理。他所接觸的兒童臨床試驗中,除了難治疾病及罕見病外,很多家長不愿讓孩子成為受試者。北京兒童醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任梁宇光對《中國新聞周刊》說,兒童臨床試驗大多數時候需要征得其監護人的同意,因而決定權往往在家長,而家長群體間對臨床試驗的認知差距較大。由于招募難,整體來看,兒童臨床試驗招募的受試者人數比成人較少。

                      “招募的難度主要取決于疾病的特征、臨床研究的性質和藥物本身的安全、有效性!壁w立波說,比如腫瘤類藥物臨床試驗的受試者招募相對容易,其他一般疾病藥物的試驗相對難招,即便招到了,用藥后的隨訪,患兒及其家屬依從性也比較差。

                      在劉毅印象中,不少家長認為讓孩子參與臨床試驗就是當小白鼠。他記得,四五年前,他所在醫院開展一項關于治療兒童特發性關節炎藥物的Ⅳ期研究,當時藥物前期效果還不錯,但有的家長寧愿讓孩子去其他醫院自費選擇同款藥物,也不愿讓其加入臨床試驗。

                      北京大學第一醫院神經內科主任醫師孫永安告訴《中國新聞周刊》,兒童成長過程中,自身的代謝功能可能不完善、免疫系統還沒有完全發育成熟,沒有經過兒童臨床研究的藥物可能存在毒性或致畸效應,其有效的血藥濃度也未知。因此對大部分家長來說,孩子參與臨床試驗,大多是無藥可治或沒錢看病時的選擇。

                      除了招募難,兒童藥物臨床試驗在實施過程中還存在臨床試驗方案設計難、采血困難以及受試者知情困難等問題。

                      梁宇光對《中國新聞周刊》分析說,就兒童臨床試驗設計而言,與成人并無本質區別。但需要有特殊考慮,比如藥物臨床試驗方案設計時要考慮藥物對兒童生長發育的影響、不同年齡段兒童對藥物吸收代謝不同、試驗對兒童心理造成的影響等。

                      梁宇光稱,兒童不是“小大人”,而是一個異質的群體。從新生兒到青少年,其疾病的表現往往與成年人不同,疾病譜也與成年人不同,甚至在兒童不同年齡段,其生理、發育、心理和藥理學特征也不同。所以兒科臨床試驗可能需要在不同年齡段的兒童中進行,這是與成人臨床試驗設計方面的一個不同點。另外,不是所有臨床試驗都可以在兒童中進行,比如藥物的I期臨床試驗,主要是判斷藥物的毒性副作用,一般只在健康成年人群中進行,是不允許在兒童中開展的。

                      臨床Ⅰ期被視為藥物臨床試驗中最危險的環節。趙立波說,一款藥物通常先在成人中做一定的劑量爬坡和耐受性試驗,縮小指標范圍,相當于為兒童打了個“前戰”。一般兒童臨床試驗多從Ⅱ期、Ⅲ期開始做,Ⅰ期的藥物的耐受性和藥代動力學研究更多是和Ⅱ期、Ⅲ期融合在一起,這樣能使患兒盡可能少地參與試驗,在更短時間內受益。

                      截至目前,劉毅所在的首都兒科研究所僅開展過1次專門的兒童臨床Ⅰ期試驗。據統計,全國范圍內,從2014年5月至今年6月,在國家藥監局藥品審評中心注冊的270多項兒童臨床試驗中,涉及的Ⅰ期兒童臨床試驗僅10余項,占比不足4%。成人在臨床Ⅰ期需要每1~2小時抽一次血,一天抽血十多次,如此密集的采血頻率很難落實到兒童身上,患兒及其家屬的依從性也可能因此變差。

                      受試者每次到醫院訪視的時間點,即受試者臨床試驗期間每次到醫院的就診時間,成人和兒童的要求也有所不同。劉毅說,關于訪視,對于成人來說,并沒有太多特殊要求,而對于兒童到醫院就診來講,往往需要家長陪同。因此,相比其他時間,訪視時間點定在節假日,患兒依從性更好。但現實中,絕大多數兒童試驗臨床方案都是成人方案的“翻版”,幾乎沒有專門針對兒童設計的臨床試驗方案,因此對訪視點的考量也不會那么細致。這也意味著兒童臨床試驗的進展和效果會打折扣。

                      而且,目前國內還缺乏針對“使用臨床試驗藥物對兒童生長發育影響”的長期隨訪數據。2016年原國家食品藥品監督管理總局發布的《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》中提到,“有些藥物在獲準上市前已開展了兒科人群藥物臨床試驗,無論該藥物是否繼續兒科應用的開發,上市后均應繼續對暴露于該藥物的兒科受試者進行長期隨訪,收集其對生長發育影響的數據!

                      劉毅說,雖說可以通過藥物的半衰期判斷藥物在體內的代謝清除情況,但藥物本身對兒童身體生長發育、生殖器官的長期影響依然需要關注!坝捎趦和n業負擔重、家長不愿意帶康復兒童到醫院隨訪等客觀因素,建立兒童臨床研究的長期隨訪隊列比較困難,實操性有待提高,現在試驗方案中鮮有涉及!彼f。

                      2003年,國家藥監局頒布的第二版《藥物臨床試驗質量管理規范》明確提出,“兒童作為受試者,必須征得其法定監護人的知情同意并簽署知情同意書,當兒童能做出同意參加研究的決定時,還必須征得其本人同意!

                      劉毅說,現在的兒童臨床試驗知情同意書和成人版的幾乎一樣,沒有什么實質性內容改動,對成人而言沒有理解難度,但很多兒童看不懂。他所在醫院要求6~8歲孩子需要做到口頭知情,8歲以上做到書面知情,也就是把兒童的知情權盡量兒童化。但現有的兒童知情同意書顯然達不到目的,兒童基本是被動簽字,知情同意更多體現的是家長的意愿而非兒童本身。

                      藥企不愿投入的連鎖反應

                      家住廣東省普寧市的小江今年剛滿10歲,出生七八個月時,被診斷出血友病。他嘗試過注射凝血因子,使用過一個月開銷超過3萬元的艾美賽珠單抗注射液,經濟上難以承受,身體狀況依然不樂觀。小江的母親對《中國新聞周刊》說,她希望孩子能入組潛在更適合藥物的臨床試驗。但她所在的城市并沒有可以進行兒童臨床試驗的機構,再加上小江這一年齡段的兒童臨床試驗本身就少,很難碰到合適的入組機會。

                      2004年2月,原國家食品藥品監督管理局出臺《藥物臨床試驗機構資格認定辦法(試行)》,此后,越來越多的機構獲得兒童藥物臨床試驗資格認證。2018年7月,國家藥監局對藥物臨床試驗審評審批作出調整,由審批制改為備案制。申請人申報藥物臨床試驗,自申請受理并繳費之日起60日內,未收到國家藥監局藥品審評中心否定或質疑意見的,可按照提交方案開展藥物臨床試驗。

                      劉毅和同事2019年曾對有資質開展藥物臨床試驗的兒童?漆t院進行調研。他們發現,2018年以前,全國只有22家兒童?漆t院可以開展藥物臨床試驗。改為備案制后,開展兒童臨床試驗的醫院數量有所增加,但增長較為緩慢。

                      2021年,北京兒童醫院藥學部主任王曉玲等人共同撰文指出,雖然國內有資質的兒童臨床試驗機構超過100家,但從實際承接試驗來看,在“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”中登記的兒童臨床試驗只涉及49家臨床試驗機構,不少兒童臨床試驗機構尚無實際操作經驗!盁o論是從臨床試驗機構的數量,還是從臨床試驗機構的專業性來看,當前我國專業兒童臨床試驗機構并不充足,研究質量不高,也未形成系統性網絡!蓖鯐粤岬热酥赋。

                      今年5月,發表在《兒科藥學雜志》一項研究對國內14所兒科臨床試驗機構進行問卷調查,發現超過一半機構的質控標準未能覆蓋臨床試驗全過程。另外,多數機構3年內承接藥物臨床試驗項目僅十余項,承接兒科項目的臨床試驗機構比較集中。

                      梁宇光對《中國新聞周刊》說,關鍵原因在于兒童藥物研發難度大、前期投入大、上市后收益低,進而導致藥企研發動力不足。這使得兒科臨床試驗項目少,因而對臨床試驗機構的需求相對不大。

                      鄔征是上海一家長期從事兒童藥研發企業的負責人。截至6月末,他公司研發的一款治療兒童呼吸道合胞病毒(RSV)感染的特效藥已經完成Ⅲ期臨床試驗,11月,該企業已向國家藥監局提交新藥上市申請,目前在受理階段。全球范圍內,針對呼吸道合胞病毒尚無特效藥,患病人群主要集中在嬰幼兒和老人。他告訴《中國新聞周刊》,這一款藥物從最初新藥篩選到如今已過去14年,公司累計投入數億元,目前仍處于無收入階段。這過程中,臨床試驗費用約占研發總投入的80%。

                      與此同時,由于兒童這一群體的特殊性,相較成人,兒童臨床試驗對于研究者、臨床試驗人員以及機構的要求更高。趙立波說,兒童臨床試驗的開展并不是一個孤立的存在,而是與整個兒科醫療體系密切相關。相較綜合性醫院,兒童醫院資金相對有限,加之兒科醫生缺乏、兒科在綜合性醫院處于弱勢地位等諸多因素,使得兒科臨床試驗的開展受到掣肘。

                      較低的市場需求是兒童藥物臨床試驗開展的阻力。趙立波透露,作為全國知名的兒童?漆t院,北京兒童醫院一年下來與藥企簽訂的藥物臨床試驗合同額為兩三千萬元,而綜合類醫院一年的藥物臨床試驗合同額往往上億元。

                      兒童與成人疾病的患病率也不同。以癌癥為例,2020年國內新發癌癥人數457萬人,占全國總人口數的0.32%。每年兒童腫瘤新發病例數在2萬~4萬人之間,僅占國內新發癌癥人數的1%左右!斑@樣的對比下,企業自然不愿加大兒童藥的投入,即便是最容易招募受試者的兒童腫瘤藥,市場的盤子也就這么大。這是國際普遍存在的共性問題!壁w立波說。

                      2019年,美國食品藥品管理局(FDA)批準的48種新藥中,只有6種被批準用于兒科人群。一款藥物從最初實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售,平均需要花費12年時間。對兒童藥物而言,這一時間在不同國家存在滯后。去年,美國和日本的研究發現,相較這個平均值,美國批準兒科藥物的滯后時間是8至10年,日本的滯后時間則為2年多。

                      根據《2016年兒童用藥安全調查報告》,當時在中國6000多家制藥企業中,專業兒童用藥制造商僅十余家,有兒童藥品生產部門的企業也僅30多家。國內兒童用藥醫療市場90%以上的份額被為數不多的外企占領。

                      通常做完一款成人藥的臨床試驗后,國家藥監局會鼓勵藥企增加兒童適應癥。但由于兒童生理和心理的特殊性,藥物給藥途徑、劑型、規格、口感氣味等方面要求較高,這使得兒童用藥的研發成本加大!艾F在大部分兒童用的藥仍然是苦的。如果藥企想要研發一款針對兒童的藥物劑型,至少需要在成人臨床研究的基礎上,外加幾百萬元才能做下來!壁w立波說。

                      鄔征公司研發的針對RSV的兒童藥屬于口服劑型,微甜,可以直接將膠囊內的小顆;煸谑澄镏薪o患兒喂食。在他看來,單獨研發一種兒童劑型需要幾百萬元,做出兒童劑型是臨床開發的第一步,“后續還要通過兒童臨床試驗驗證藥物的安全性和有效性,這樣一來,后續開銷至少上千萬元起步”。

                      劉毅說,一款藥品從最初設計到最終用到患者身上周期很長,藥品上市只是邁出了第一步,之后還要經歷醫保準入、政府招標采購、醫院采購等諸多環節,現有的專利保護時間并不足以覆蓋這么長時間,藥企很難在短期收回研發成本!皣庠谶@塊已經先走一步!彼f。

                      困局如何破解?

                      上世紀90年代以來,美國、歐盟先后出臺延長藥品專利保護期以鼓勵藥廠進行兒童臨床試驗的相關法規。歐盟2006年頒布的《兒童用藥管理條例》規定,所有新藥在上市前必須提交兒童試驗計劃,并且根據這個計劃獲得兒童用藥數據的藥品可以獲得6個月的專利保護延長期,其中治療罕見病的藥品,專利期更可延長2年。美國2012年通過的《FDA安全與創新法案》要求制藥企業和研發機構在Ⅱ期臨床試驗結束時提交兒科研究計劃,同時增加了兒童罕見病藥物優先評審的激勵計劃。

                      2016~2018年,國家藥監局連續出臺了3個兒童臨床試驗開展的指導性文件,不過,國內目前對于兒童藥物上市前是否必須經過兒童臨床試驗尚并沒有強制性規定!皬娭七M行兒童臨床試驗,也應該考慮到國內藥企目前的承受能力和研發水平!壁w立波說。

                      2019年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》明確鼓勵兒童用藥的研制和創新,支持開發符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規格,對兒童用藥予以優先審評審批。

                      國家藥監局發布、今年6月9日截至反饋意見的《藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》中,對兒童用藥和罕見病藥品的研發和創新給出鼓勵措施。其中,對首個批準上市的兒童專用新品種、劑型和規格,以及增加兒童適應癥或者用法用量的,給予最長不超過12個月的市場獨占期,期間內不再批準相同品種上市;對批準上市的罕見病新藥,在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應情況下,給予最長不超過7年的市場獨占期。

                      即便一款兒童藥能走到成功上市這一步,也還涉及后續的藥品定價問題。歐美根據兒童藥物的臨床價值對藥物進行定價,同種疾病的成人藥和兒童藥價格差異不大。鄔征解釋說,比如一名患者用藥后可以提前治愈出院,這體現了藥物的臨床價值,國際上一般通過藥物經濟學模型推算出對應經濟價值,最后體現在藥物定價上。對比來看,目前國內兒童藥物會參照成人藥物定價,由于兒童藥品本身用量較少,因而定價會相應降低。比如一款藥兒童用量是成人的三分之一,按照這個用量差異,兒童藥的價格可能會定為成人藥的三分之一。

                      由于缺乏臨床試驗結果和針對兒童專門的藥物,超說明書應用在兒童用藥中廣泛存在。趙立波說,在研發滯后的情形下,現在很多兒童用藥缺乏臨床數據支撐,沒有適合兒童的劑量和劑型。這種情況下,醫生不得不靠治療經驗和以往文獻研究來決定開藥的劑量。2015年一項針對我國10家醫院兒科用藥的調查顯示,80%的品種存在“超說明書用藥”情況。

                      劉毅分析說,當藥品推向市場后,藥品的安全風險實際上被轉移到了醫生和院方。像兒童高血壓、糖尿病等這類沒有兒童劑型藥品的疾病,醫生開藥時可能會涉及超說明書用藥,一旦患者出現用藥安全問題,研發藥企需要承擔的責任很少,因此企業對增加藥物說明書適應癥的動力不足。

                      值得一提的是,目前,國際上的先進經驗是將建模與仿真應用于臨床試驗。模型模擬在兒科人群藥物研發中常用于成人數據外推,藥物劑量選擇等方面。即利用已有的成人藥效分析整合多方面數據,簡化臨床試驗設計,為推動人群用法用量打基礎。

                      “數據外推在胃食管反流(奧美拉唑)等治療領域均有應用案例!2021年11月,國家藥監局藥品審評中心發布的《模型引導的藥物研發在兒科人群用藥研究中的應用及策略》一文曾舉例,在整合成人數據的基礎上,開展50例0~17歲患者的多劑量藥物動力學研究,推動了奧美拉唑兒科人群用法用量的批準。不過,即便有這樣的先例,如果成人臨床試驗數據不夠充分,可能仍需開展常規的兒童臨床試驗。

                      《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》中也鼓勵采用定量藥理學建模的方式進行兒科人群劑量的模擬和預測。該文件指出,成人臨床試驗療效數據能否外推以及如何外推,取決于目標適應癥的疾病進程和治療反應在成人和兒科人群間是否相似,以及藥物的體內暴露效應關系在成人和兒科人群間是否相似。如果兩者均不相似或無法確定,就無法外推成人療效數據,需要開展全面系統的兒科人群藥物臨床試驗。

                      2021年,美國FDA藥物評價和研究中心統計了美國FDA在2012年至2020年275項涉及兒科人群用藥的申請,發現約50%申請使用了模型模擬的方法,其中76.4%成功批準了兒科使用劑量。FDA在2017年1月至2019年6月批準的涉及兒科用藥的64個品種,均使用了模型。

                      “將建模應用于臨床試驗在國外已經比較流行!壁w立波表示,建模應用是整個藥物研發比較通行的辦法,不過在兒童中的需求更加迫切。目前建模國內臨床上的應用主要集中在一線城市兒科綜合實力強的醫院,因為也只有這類醫院才有能力做起來兒童臨床試驗,“相信未來逐步會成為一種主流方法”。

                      “國外目前在政策制定、提高企業收益、解決臨床試驗操作難題這三方面形成了一個相對良性的閉環,使得兒童臨床試驗的運行較為順暢。國內基本上都還在學習階段!壁w立波說,國家層面也看到了存在的問題,近年來出臺的一系列法律法規來也確實起到了促進和幫扶作用,但未來仍需更多時間,多方合力將兒童臨床試驗開展好。

                      (文中小江為化名)

                      《中國新聞周刊》2022年第45期

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